“Killzone” se ambienta em um futuro não muito distante, no qual a humanidade está bastante ocupada colonizando o resto da galáxia. Só que uma guerra imprevista acaba se deflagrando entre a facção dissidente Helghast e um esquadrão leal a terra conhecido como ISA. Jogadores interpretam o comandante de um pequeno grupo de quatro soldados da ISA, aparentemente os únicos sobreviventes de um destacamento aniquilado pela Helghast.

O nome do game vem de uma situação colocada logo na abertura: os quatro heróis estão presos em um prédio abandonado, cercados pelos Helghast e sitiados por naves que trazem ainda mais inimigos. Eles estão presos em uma Killzone.